Postęp w leczeniu nowotworów – historia o brzydkim kaczątku.
Obserwując od 20 lat starania resort zdrowia w obszarze leczenia nowotworów dostrzegam wiele pozytywnych zmian.
Zmiany te także widzę w ogromnym wysiłku firm farmaceutycznych także z polskim udziałem naszej nauki.
Czerniak -jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z melanocytów, komórek barwnikowych głównie skóry ale także błon śluzowych szczególnie jamy ustnej, okolic narządów płciowych i odbytu oraz błony naczyniowej gałki ocznej / odmienna biologia od innych czerniaków/. Rozwijać się może w tzw. znamionach barwnikowych, w których występuje nagromadzenie melaniny. Chorzy z czerniakiem mający podwyższone stężenia dehydrogenazy mleczanowej są w grupie o trudnym czynniku rokowniczym.
Pacjenci z czerniakiem to heterogenna grupa nowotworów różniących się wzorem onkogennych mutacji, dlatego w celu dobrania właściwej terapii konieczne jest ich badanie molekularne polegające na szukaniu wiodącej mutacji.
Za podstawowe uznajemy :
w czerniaku skóry BRAF-50% chorych, NRAS-20% chorych ,
w czerniaku podpaznokciowym C-KIT -15% chorych.
Badanie na obecność mutacji w genie C-KIT jest uzasadnione w przypadku lokalizacji czerniaka na dłoniach, podeszwach, pod paznokciami, wewnątrz ust oraz na innych śluzówkach i na obszarze skóry narażonej na przewlekłą ekspozycję na światło słoneczne.
Leczenie winno być prowadzone inhibitorem C-KIT.
Badanie w kierunku mutacji genu BRAF powinno być przeprowadzone wśród chorych na czerniaka skóry. Przykładowe miejsca gdzie można zrobić analizy mutacji to : Warszawa, Poznań, Kraków , Gdańsk, Gliwice.
Dotychczas poznano kilka różnych jego mutacji, za istotne uważa się V600E i V600O/K
Zmutowany gen BRAF jest odpowiedzialny za wadliwie funkcjonujące białko BRAF.
Białko BRAF jest enzymem należącym do grupy kinaz, biorących udział w przekazywaniu jądru komórkowemu sygnału wzrostu i podziału komórki.
Prawidłowa kinaza BRAF reaguje tylko na zewnętrzny sygnał przekazywany komórce przez tzw. czynnik wzrostu dzięki czemu cały proces wzrostu i podziału komórki znajduje się pod ścisłą kontrolą i odpowiada na zapotrzebowanie organizmu.
Nieprawidłowa kinaza BRAF ma zaburzone funkcje, wymyka się regulacji zewnętrznej i zaczyna przekazywać sygnał do podziału komórki w sposób niekontrolowany i niepohamowany. Prowadzi do nadaktywności szlaku MAPK.
Leczenie czerniaka opieramy na inhibitorach kinazy BRAF oraz MEK 1 i MEK 2, które hamują reaktywację szlaku MAPK .
Ścieżka sygnałowa MAPK i mutacja BRAF wyglada następująco : BRAF → MEK1/2 fosforylacja → ERK fosforylowana postać jest aktywnym produktem MAPK.
Na poziomie BRAF mamy wemurafenib, dobrafenib, enkorafenib a na poziomie MEK1/2 stosujemy : kobimetynib, trametynib, binimetynib.
A teraz historia o brzydkim kaczątku.
Była sobie niewielka firma, która miała dwa pomysły na leczenie czerniaka jeden zrealizowała a drugi odłożyła na półkę myśląc ,że jest nic nie wart.
Ktoś go sprzedał, ktoś go kupił i połączył w terapii z innym.
Rozdzwoniły się telefony jak zobaczono wyniki badań klinicznych.
FDA w czerwcu 2018 i Komisja Europejska na wniosek EMA we wrześniu 2018 zarejestrowały nowy mariaż w leczeniu czerniaka z mutacją BRAF- enkorafenib i
binimetynib do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z obecnością mutacji BRAFV600.
Dlaczego rozgrzały się telefony ?
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby wynosi dwa razy więcej , bo 14,9 miesiąca a przy innym leku 7,3 miesiąca.
Mediana całkowitego czasu przeżycia wynosi swa razy więcej, bo 33,6 miesiąca w porównaniu z 16,9 miesiąca w przypadku stosowania w monoterapii innego produktu leczniczego.
Mamy nową opcję terapeutyczną. – „Decyzja Komisji Europejskiej stanowi ważny krok w kierunku poprawy rokowania u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem z mutacją BRAF” – powiedział profesor Reinhard Dummer z Uniwersytetu w Zurychu, główny autor sukcesu.
Dlaczego telefony nadal się rozgrzewają?
Enkorafenib to stosowany doustnie drobnocząsteczkowy inhibitor kinazy BRAF, a binimetynib to stosowany doustnie drobnocząsteczkowy inhibitor MEK blokujący kluczowe enzymy w szlaku sygnałowym MAPK. Wykazano, że nieprawidłowa aktywacja białek będących elementami tego szlaku towarzyszy wielu nowotworom, w tym m.in. czerniakowi, rakowi jelita grubego, niedrobnokomórkowemu rakowi płuc, nowotworom tarczycy i innym.
Co jeszcze pokazały wyniki badania klinicznego COLUMBUS.
Było ono dwuczęściowym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem III fazy oceniającym stosowanie enkorafenibu w połączeniu z binimetynibem, w porównaniu z wemurafenibem lub enkorafenibem w monoterapii, u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym czerniakiem z mutacją BRAFV600.
1/ Okres półtrwania dysocjacji to czas potrzebny aby zdysocjować połowę leku związanego z białkiem BRAF.
Enkorafenib wykazuje większy potencjał w hamowaniu proliferacji niż inne inhibitory BRAF.
Dłuższy okres półtrwania dysocjacji enkorafenibu w porównaniu z innymi inhibitorami BRAF przekłada się na przedłużone blokowanie celu molekularnego (tutaj: kinazy BRAF)
t1/2 (h) dysocjacji : wemurafenib 0,5 dabrafenib 2 enkorafenib powyżej 30
2/ Im większy jest Paradox Index, tym mniej dana forma leczenia wywołuje skórnych działań niepożądanych dla stężeń terapeutycznych.
„Paradox index” enkorafenibu jest 5-raz wyższy od wartości dla dabrafenibu i 10-razy wyższy od wartości dla wemurafenibu.
3/ Niższe poziomy IC50 BRAF i BRAFV600E przekładają się na większą siłę hamowania proliferacji przy niższych stężeniach leku.
Binimetynib jako nowy inhibitor MEK: stabilny profil PK, bez kumulacji, bez interakcji z enkorafenibem, kliniczna synergia działania z enkorafenibem potwierdzona badaniem COLUMBUS.
Trzymam kciuki.
Dr n. farm Leszek Borkowski